心肌纖維化是指在心肌的正常組織結構中膠原纖維過量積聚 、心髒組織中膠原濃度顯著升高或膠原成分發生改變 。該病理變化是臨床多種心血管疾病發展到終末階段的必然過程 ，是心髒結構重構的主要表現。目前認為其與心律失常 、心功能障礙甚至心原性猝死密切相關 。研究已證實心肌纖維化與心房顫動、室性心動過速 、心室顫動的發生密切相關 。心肌纖維化導致心肌細胞之間正常結構被增多的Ⅰ型和Ⅲ型膠原打亂 ，縫隙連接蛋白由正常的端–端連接變為側–側連接 ，分布紊亂 ，進而引起心髒電傳導功能障礙 。另外 ，間質膠原的聚集和肌成纖維細胞增殖又促進提高自律性和早期後除極（EAD）引起的觸發活動 。抗纖維化治療有望成為治療心律失常的新型手段 。

成纖維細胞可以合成並分泌多種的生物活性分子 ，如細胞因子 、生長因子和活性肽 ，包括TGF–β 、IL–6 、腫瘤壞死因子（TNF–α） 、AngⅡ 、ET–1和B型利鈉肽 。已經證實 ，其中TGF–β 、TNF–α 、IL–6等因子參與了心肌纖維化的過程 。TGF–β是心肌纖維化過程中處於核心位置 ，單純過表達的TGF–β轉基因小鼠本身存在纖維化 。TNF–α通過TGF–β調節ECM的表達 。IL–6通過TGF–β/Smad3導致肌成纖維細胞和Ⅰ型膠原蛋白的增多 。另外 ，成纖維細胞還產生ECM的主要調控蛋白—具有降解ECM蛋白作用的基質金屬蛋白酶（MMP）和其抑製劑金屬蛋白酶組織抑製因子（TIMP） 。MMP和TIMP之間的平衡是維持ECM動態平衡的重要因素 。MMP是降解ECM蛋白的主要蛋白酶 。已發現MMP有26個亞型 ，其中下列亞型參與了心肌纖維化 ，即MMP1 、MMP3 、MMP8 、MMP13 、MMP2 、MMP9 、MMP12 、MMP28和膜型基質金屬蛋白酶（MT1–MMP/MMP14） 。MMP1降解Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ型膠原蛋白和基底膜蛋白 ，MMP2和MMP9降解Ⅰ 、Ⅳ 、Ⅴ型膠原蛋白 。TIMP是抑製MMP作用 ，抑製ECM降解的酶類 。TIMP有4種亞型 ，健康心髒中含有TIMP2 、TIMP3和TIMP4 ，而TIMP1在健康心髒中表達量很低 ，在疾病心髒中表達量較高 。MMP不僅在基質降解中發揮作用 ，而且也調節膠原蛋白的合成 。正常的膠原蛋白被升高的MMP降解並被缺乏連接結構的纖維狀間質取代 ，導致纖維化增加 。不同的刺激物 ，包括氧自由基 ，都能激活MMP從而增加纖維化的發生 。同樣 ，下調TIMP也會導致纖維化增強 。研究發現慢性心力衰竭而無心房顫動的患者心髒房室的膠原成分 、MMP和TIMP有明顯的改變 。研究證實TIMP可抑製慢性心力衰竭小鼠模型中心房纖維化 。這些研究提示MMP和TIMP成為心房纖維化潛在的治療靶位點 。成纖維細胞生成的生物活性分子也可以影響MMP和TIMP 。TNFα和IL–1β誘導轉錄的MMP 、TIMP1及TIMP2 。B型利鈉肽誘導成纖維細胞表達MMP1 、MMP2 、MMP3 、MMP14和TIMP2 。

南宮娛樂已經掌握了成年大鼠心髒成纖維細胞的離體培養模型 ：以組織塊消化法分離細胞 ，以差數貼壁法去除其他細胞 ；剛消化分離下來的細胞呈亮球形 ，輪廓清晰 ，單個或聚集成細胞團 。接種30分鍾後即有大量細胞貼壁 ，1-2小時後大多數貼壁細胞已伸展呈梭形 ；1-2天後細胞散在生長 ，呈細長梭形或多角形 ，胞核清晰 。4-5天後可生長成細胞單層 ，漩渦狀排列或縱橫交錯 ，如下圖所示 。

目的 ：闡明阿伐他丁對SHR（自發性高血壓大鼠）的心肌纖維細胞膠原降解和逆轉心肌纖維化的分子生物學機製
結論 ：阿伐他丁參與了心髒間質降解的調節 ，防止原發性高血壓心肌纖維化和逆轉左室肥厚的發生和發展
路線 ：